中成药上市后重点品种遴选与监测规范

　　国内外的药物警戒和监测现状

　　首先，我们先来看一下法国和英国对于药品不良反应的监测流程。英国对药品ADR(药品不良反应)监测主要实行“黄卡”程序，这个流程包括呈报、给予ADROIT注册登记并录入、评估、采取监管措施和安全信息的交流以及实行上市后的继续监测。在这个“黄卡”流程的基础上，英国做了“绿卡”的补充——提出了重点药物监测品种，确定了重点监测品种以后要有意识用处方的形式告诉医院的一线监测人员来对这些品种进行重点监测，来呈报医疗事件，绿卡是作为黄卡的补充，这个制度已经在欧洲计划大面积推行。

　　美国的ADR监测流程大概有六个步骤，包括ADR反应上报、ADR报告信息的储存、安全性评价、药物流行病学研究、安全性再评价以及采取监管措施。日本的监控流程中，企业是一个非常重要的监测单位——07年制药企业不良反应报告的上报达到两万多份，而医疗机构同时期只有三千多份。日本所有不良反应信息都要经过评价然后报告厚生劳动省来反馈。

　　国外对上市后药物的ADR安全问题的监测流程以及监测的主体和实施者，给我们反映了很多问题。这些问题都是完善我国ADR监测系统的依据。国内的监测系统近十几年来已经有了长足的进步：我们有ADR报告监测网、有信息的反馈、ADR中心遍布全国，我们国家的监测也是相对比较完善的，主体部分包括了一线的主体、前沿的主体、经营者、医务工作者、患者;也包括新发现的严重的、死亡的、群体的不良反应整体的报告程序、报告路径和报告时间规范以及信息的反馈。在这样一个ADR监测的网络作用下，我们国家从88年到97年的十年中一共报告了3600例药物不良反应; 12年底， 不良反应的上报数量达到了120万份。随着我们对不良反应监测的深入、随着人民群众对不良反应概念的了解，不良反应的上报数量增长非常迅速。著名的关木通事件引起人们对药物不良反应的高度重视，相关报道非常多，导致了一些不好的影响，如禁止进口、禁止销售， “草药肾”、“柴胡肺”等名词的产生。

　　在这样一个大的背景下，ADR数量的疾速增长，ADR监测途径不断被探索，我们不难发现里面有一些问题。第一，如果我们采用国外的监测程序以及方法，中药怎么办?中药的特点在哪里?第二，如果我们主动出击不是被动接受报告、被动解释的话，在有限的资源和有限的时间和条件下，我们如何实现主动防范，如何体现中药特色来进行一个系统的指导，这就是问题的引出。我们准备回答这样几个问题，一个是从行业角度看中药重点品种，我们挑一些重点的有影响的来进行一个界定，然后切入重点品种进行中药特色技术规范的研究，希望对行业的指导，对ADR最有效、能够最直接的反映中药的安全问题的研究就是我们这次对问题的提炼、准备和我们的切入点。

　　关于药品不良反应重点品种监测的基础研究

　　下面跟大家汇报本次课题的第二个内容，基础研究。包括三方面，第一法规的依据，包括国际相关的法和法案，我们国家相关的法规和办法。第二是现有研究，包括目前大家散在各个点的研究，这都将是我们重要采纳的资料。第三，课题组前期已经有的一些研究基础，跟大家进行沟通。

　　首先，国外针对药品不良反应监测有较完善的法律及监测流程，对我们有一定的借鉴意义，最新的是欧盟的12年7月份启动的药物警戒实践指南，这个作为欧盟整个工作的新的标准。这里面流程分成五大块：信息采集、信息分析、活动控制、监管控制、信息反馈和沟通。日本也进行了药物警戒规范研究，也有上市后技术的规范。美国食品药品监督管理办法07年修订案里面也给我们提到了很好的办法：美国在具体监测里面有一个缩小版警戒系统，其实也给我们提供了很好线索及提供信息的共享，各种信息的判断以及各个层面上的协调，向FDA最终反馈、最终评审决策报告也给我们制定法规提供依据。

　　除了国外的相关研究，国内的法律我们也进行了一个梳理：其实从01年开始到现在，我们国家药监局始终在不断进步中，有《中华人民共和国药品管理法》，上市后的临床实验也有，这也是我们重要的法规依据。我国的不良反应报告和监测方法，也提到了药品重点监测，重点品种的范围是指新药监护期内、首次进口新药。这是我们研究的依据。

　　中药的不良反应发生率虽然低，但是每次影响的动静都不小，如果我们主动出击的话可能会切入一些重点品种进行思考，重点品种这四个字其实含义就很麻烦，什么叫重点品种?重点品种思考，首先直接思考的依据是依照药物不良反应信息报告，脱离不了国家局直接的信息;第二药品自身的一些特点;第三临床使用过程中的一些特点。比如说我们可以根据ADR信息的遴选不良反应的发生率包括死亡的发生率较高的一些品种。其次可以思考重点品种自身的情况：首先根据药品的成分，比如含有毒成分的中成药或者饮片，又比如药物配伍禁忌，如人参与五灵脂，丁香与郁金;或者中成药中含西药成分，很多中成药里面的西药拿掉中药的效果很不好，这些很麻烦。第二个关于剂型的问题：历年历代口服鱼腥草、口服穿心莲没有问题，现在做成注射液却出现很多问题，因此某些特殊剂型的问题、某些特殊给药途径的问题也可以作为药物自身性质遴选的一个条件。第三，根据药品使用特点进行遴选：首先根据适应症的遴选，这就涉及到相对风险的问题。举一个最简单的例子，我们吃感冒通引起的血尿和抗肿瘤当中化疗药引起的血尿的风险是不一样的，明显感冒通引起的血尿相对风险要高得多。最后，在使用过程中还有一个销售量和使用人群，原则上使用人群越大可能发现不良反应越多，所以销售量也是纳入重点品种依据之一。

　　关于重点安全监测的基本流程我们也在前期做了一个思考：我们以企业为主体，它对产品的申报、方案的制订、方案的呈报、实施监测阶段性分析报告以及呈报国家相关的反馈等等。对这样具体流程里面的内容会有一个规范，这里面具体可能采取的方法会有一个说明，比如说重点品种的监测包括启动环节，草案怎么样做，提供什么样的资料，安全信息的管理、安全存储、分析包括人员培训，监管过程中的风险评价、专家的参与，监测完的最终结果和结果信息的公开协调等等，这是我们对流程和重点规范点需要做的一个思考。

　　课题设计

　　这个课题的前期是基础研究，包括一线的调研数据的采挖、政策的研究、遴选、原则的制定和规范的制订等。技术路线主要采取的研究方法包括文献研究、数据挖掘、走访，包括国内外的文献，包括监测一线和医疗单位的一些实地调查研究;主要的切入点包括一些概念、方法、程序——概念里面包括中药重点品种的概念监测的相关概念，在程序的研究里面包括了能够体现中药特点的一些报表的设计、一些基本流程、基本方法和技术的研究。最后我们想产出两个成果：一个是中药上市后重点监测品种的遴选原则，第二个是中药上市后监测技术的规范。

　　我们的研究目标是想从行业的角度为ADR监测提供依据，为行业的ADR主动监测提供一个思考。包括在概念上的产出，包括我们在监测程序上的产出，包括如何体现中药特色，包括中药监测规范的适时性和可行性，这是我们整个研究的目标。

　　整个研究的递进:在遴选原则确定以后基本的流程、基本的技术规范制订都是我们整体递进的研究内容，比如说我们可以在事例研究过程中根据监测到的ADR信息来继续判断有中药特色的ADR范围、ADR的地区、人群特征、临床表现、潜伏期、成本计算等。对于中药特点的体现，我们想从基层做起，参考了英国的绿卡医生呈报表，我们也想用这个表的形式来体现中药不良反应发生的情况以及能体现中药应用过程中出现的不良事件这样一个情况，这是在监测过程中如何体现中药特点。